人类大脑的非凡能力，如学习新知识、形成持久记忆、适应环境变化，其根本在于神经网络的动态调整能力。这种能力的核心，便是在微观尺度上发生的“突触可塑性”（Synaptic Plasticity）。突触，作为神经元之间信息传递的关键节点，并非一成不变的静态结构，而是一个能够根据其活动历史来动态调整其连接强度的精密装置。在所有突触可塑性的形式中，长时程增强（Long-Term Potentiation, LTP）和长时程抑制（Long-Term Depression, LTD）被认为是学习与记忆最核心的细胞机制。
LTP是指在给予突触高频强直刺激后，该突触的传递效率能够产生持久性增强的现象，通常被视为记忆“编码”的细胞学基础。相反，LTD则是指在给予突触低频、长时间的刺激后，其传递效率产生持久性减弱的现象，这对于“遗忘”不重要的信息、增加记忆存储的信噪比以及认知灵活性至关重要。这两种看似对立的过程，共同构成了大脑精细调控信息存储与处理的基石。
然而，LTP和LTD的诱导与表达并非简单的电活动触发，而是一场由多种神经递质和调质共同编排的、极其复杂的分子交响乐。从核心的兴奋性递质谷氨酸，到抑制性的GABA，再到赋予“状态”和“意义”的调质系统（如多巴胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和5-羟色胺），每一种分子都在这个过程中扮演着不可或缺的角色。本文旨在全面而深入地剖析这些主要神经递质在LTP和LTD发生过程中的具体作用、分子机制和相互关系，以期构建一幅关于学习与记忆分子基础的宏观画卷。
第一部分：LTP与LTD的核心机制——谷氨酸系统的双重角色
在哺乳动物中枢神经系统中，谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，几乎所有关于LTP和LTD的经典模型都建立在谷氨酸能突触之上，尤其是在海马体、皮层和杏仁核等与学习记忆密切相关的脑区。谷氨酸通过作用于突触后膜上不同类型的受体，精巧地启动了通往LTP或LTD的分子开关。
1.1 核心参与者：AMPA受体与NMDA受体
在谷氨酸能突触后膜上，两种主要的离子型受体——AMPA受体（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体）和NMDA受体（N-甲基-D-天冬氨酸受体）——扮演着至关重要的角色。
- AMPA受体：是快速兴奋性突触传递的“主力军”。当突触前膜释放谷氨酸后，谷氨酸迅速与AMPA受体结合，打开其离子通道，允许钠离子（Na+）内流，引起突触后膜的快速去极化，即产生兴奋性突触后电位（EPSP）。它的功能更像是一个简单的“开关”。
- NMDA受体：则是一个更为复杂的“巧合检测器”（Coincidence Detector）。它有两个独特的性质：
- 电压依赖性镁离子（Mg²⁺）阻断：在静息膜电位下，即使谷氨酸与其结合，其通道也被一个镁离子像瓶塞一样堵住，阻止离子通过。只有当突触后膜发生显著的去极化（例如，由大量AMPA受体激活引起）时，这个镁离子“瓶塞”才会被排斥出去，通道才能开放。
- 高钙离子（Ca²⁺）通透性：一旦通道开放，NMDA受体不仅允许Na+内流，更重要的是，它对Ca²⁺有极高的通透性。Ca²⁺作为细胞内第二信使，是启动LTP和LTD下游级联反应的“总司令”。
因此，NMDA受体的激活需要两个条件同时满足：突触前神经元释放谷氨酸 和 突触后神经元强烈去极化。这完美地体现了赫布法则（Hebbian Rule）——“共同兴奋的细胞连接会得到加强”（Cells that fire together, wire together）。
1.2 钙离子假说：决定LTP或LTD命运的分子标尺
既然LTP和LTD都依赖于NMDA受体和Ca²⁺内流，那么细胞是如何决定走向增强还是抑制的呢？关键在于突触后膜内Ca²⁺浓度变化的幅度和时程。
钙离子假说（Calcium Hypothesis）：高幅度、短暂的Ca²⁺内流倾向于诱导LTP；而低幅度、持续的Ca²⁺内流则倾向于诱导LTD。
这个假说为我们理解LTP和LTD的分岔提供了核心框架。不同的刺激模式（高频 vs. 低频）导致了不同模式的Ca²⁺信号，进而激活了不同的下游分子通路。
1.3 谷氨酸驱动的LTP：通往记忆巩固之路
当突触受到高频强直刺激（HFS）时，会发生以下一系列连锁反应，最终导致LTP的形成。
1.3.1 诱导阶段（Induction）
- 大量谷氨酸释放：高频刺激导致突触前膜释放大量的谷氨酸。
- 强烈的突触后去极化：大量谷氨酸激活了突触后膜上丰富的AMPA受体，引起强烈的、持续的去极化。
- NMDA受体激活：这种强烈的去极化足以将NMDA受体通道中的Mg²⁺“瓶塞”移除。此时，谷氨酸与NMDA受体结合，通道完全开放。
- 高幅度、短暂的Ca²⁺涌入：NMDA受体的开放导致大量Ca²⁺在短时间内涌入突触后棘（dendritic spine）。
1.3.2 早期表达阶段（Early-Phase LTP, E-LTP）
高浓度的Ca²⁺激活了一系列钙依赖性蛋白激酶，其中最关键的是钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（Ca²⁺/Calmodulin-dependent protein kinase II, CaMKII）。
- CaMKII的激活与自磷酸化：Ca²⁺与钙调蛋白（Calmodulin, CaM）结合，形成的Ca²⁺-CaM复合物激活了CaMKII。一旦被激活，CaMKII会发生自磷酸化，使其在Ca²⁺浓度下降后仍能保持部分活性，这使其成为一个“分子记忆开关”。
- 磷酸化现有AMPA受体：激活的CaMKII会磷酸化AMPA受体（特别是GluA1亚基）的特定丝氨酸位点（如Ser831）。这会增加单个AMPA受体通道的电导率，使其对谷氨酸更敏感。
- 促进AMPA受体插入：CaMKII还通过磷酸化其他底物，启动一个复杂的信号通路，将胞内储存的AMPA受体通过胞吐作用（exocytosis）运输并插入到突触后膜上。这直接增加了突触后膜上功能性AMPA受体的数量。
这两个效应（增强单个受体功能和增加受体数量）共同导致突触传递效率的快速增强。E-LTP通常持续1-3小时，不依赖于新的蛋白质合成。
1.3.3 晚期表达阶段（Late-Phase LTP, L-LTP）
如果刺激足够强烈和持久，LTP将进入一个依赖于基因转录和新蛋白质合成的晚期阶段，可以持续数天、数周甚至更长时间，这被认为是长期记忆的真正基础。
- 信号从突触到细胞核：强大的Ca²⁺信号不仅激活CaMKII，还激活其他通路，如Ras-MAPK通路和腺苷酸环化酶（AC）-cAMP-PKA通路。这些信号分子最终会进入细胞核。
- 转录因子激活：在细胞核内，这些信号通路激活了关键的转录因子，如CREB（cAMP反应元件结合蛋白）。磷酸化的CREB（pCREB）会结合到DNA上的特定序列（cAMP反应元件，CRE），启动一系列“可塑性相关蛋白”（Plasticity-Related Proteins, PRPs）的基因转录。
- 新蛋白质合成与突触“捕获”：新合成的PRPs（如AMPA受体亚基、支架蛋白、生长因子等）被运输到被“标记”的突触。这个“突触标记与捕获”（Synaptic Tagging and Capture）假说解释了为何只有被激活的突触才能利用全细胞合成的蛋白来巩固LTP。
- 结构性可塑性：L-LTP还伴随着显著的结构变化，如突触后棘的增大、形成新的突触连接等，这为记忆的稳定提供了物理基础。
1.4 谷氨酸驱动的LTD：信息筛选与遗忘的机制
与LTP相反，低频刺激（LFS，如1-5Hz持续几分钟）则会启动一条通往突触抑制的道路。
1.4.1 诱导阶段
- 少量、持续的谷氨酸释放：低频刺激导致突触前膜释放少量但持续的谷氨酸。
- 微弱的突触后去极化：这只能引起突触后膜微弱的去极化。
- NMDA受体的部分激活：这种微弱的去极化不足以完全移除Mg²⁺阻断，但能使其间歇性地、部分地开放。
- 低幅度、持续的Ca²⁺内流：结果是突触后棘内Ca²⁺浓度缓慢而持久地轻度升高。
1.4.2 表达阶段
这种低而长的Ca²⁺信号选择性地激活了蛋白磷酸酶（Protein Phosphatases），它们的作用与蛋白激酶正好相反——去除蛋白质上的磷酸基团。
- 磷酸酶的激活：关键的磷酸酶包括钙调神经磷酸酶（Calcineurin, 也称PP2B）和蛋白磷酸酶1（PP1）。低浓度的Ca²⁺优先激活Calcineurin。
- AMPA受体去磷酸化：激活的Calcineurin和PP1会使被CaMKII等激酶磷酸化的AMPA受体位点（如GluA1的Ser845位点）去磷酸化。这降低了单个AMPA受体通道的电导率。
- 促进AMPA受体内吞：去磷酸化也改变了AMPA受体与细胞骨架和内吞相关蛋白的相互作用，触发了由网格蛋白（Clathrin）介导的内吞作用（endocytosis），将AMPA受体从突触后膜上“撤走”，并运输到胞内的内体进行降解或再循环。
结果是突触后膜上功能性AMPA受体的数量减少，导致突触传递效率的持久性下降，即LTD。值得注意的是，某些形式的LTD还可能涉及mGluR（代谢型谷氨酸受体）的参与，特别是mGluR5，其激活可以通过Gq蛋白偶联通路产生IP3和DAG，同样能促进Ca²⁺释放和AMPA受体的内吞，这是一种不完全依赖于NMDA受体的LTD形式（mGluR-LTD）。
第二部分：GABA系统的调控作用——网络的“刹车”与“门控”
如果说谷氨酸是驱动可塑性的“油门”，那么γ-氨基丁酸（GABA）就是至关重要的“刹车”和“方向盘”。作为中枢神经系统最主要的抑制性神经递质，GABA能系统通过精确调控神经元的兴奋性，为LTP和LTD的发生设定了阈值和时空边界。
2.1 GABA受体与抑制性突触传递
- GABA-A受体：是离子型受体，其通道对氯离子（Cl⁻）通透。在大多数成熟神经元中，激活GABA-A受体会导致Cl⁻内流，使膜电位超极化或稳定在静息电位附近（分流抑制），从而降低神经元对兴奋性输入的反应性。
- GABA-B受体：是代谢型受体（GPCR），其作用更慢、更持久。突触后GABA-B受体通过G蛋白激活内向整流钾离子（K⁺）通道，导致K⁺外流和缓慢的超极化。突触前GABA-B受体则能抑制电压门控Ca²⁺通道，减少神经递质（包括谷氨酸和GABA自身）的释放。
2.2 GABA对LTP和LTD的门控机制
2.2.1 设定LTP诱导的阈值
GABAergic中间神经元对锥体细胞的抑制作用直接影响LTP的诱导。强大的GABA-A介导的抑制会使锥体细胞的膜电位保持在较低水平，即使有谷氨酸输入，也难以达到移除NMDA受体Mg²⁺阻断所需的去极化程度。因此，GABA能张力（GABAergic tone）的强度决定了诱导LTP所需的刺激强度。只有当兴奋性输入足够强大，能够压倒GABA的抑制作用时，LTP的“大门”才能被打开。
2.2.2 去抑制（Disinhibition）——为可塑性开路
大脑中存在复杂的中间神经元网络。一种关键的调控机制是“去抑制”，即抑制一个抑制性中间神经元，从而解除其对下游锥体细胞的抑制。例如，当一个特定的学习任务需要海马CA1区发生可塑性时，来自其他脑区（如内嗅皮层或隔核）的信号可能会优先抑制CA1区的某些GABA能中间神经元（如表达生长抑素SOM的O-LM细胞）。这种去抑制效应会短暂地打开一个“可塑性窗口”，使得原本亚阈值的兴奋性输入也能够成功诱导LTP。这种机制赋予了可塑性高度的区域和时间特异性。
2.2.3 调控LTD的发生
GABA系统对LTD的调控更为复杂。一方面，适度的抑制可以帮助将膜电位钳制在一个适合诱导LTD的微弱去极化水平。另一方面，过强的抑制则会完全阻止任何形式的去极化，从而抑制LTD。此外，GABA-B受体的激活可以通过多种途径影响LTD。例如，其介导的缓慢超极化会使神经元更难达到LTD所需的去极化水平。
2.2.4 振荡与可塑性的时间编码
GABA能中间神经元是网络振荡（如Theta波和Gamma波）的关键起搏器。这些振荡为神经活动提供了精确的时间框架。LTP或LTD的诱导不仅取决于刺激的频率，还取决于兴奋性输入到达的精确时机，即相对于网络振荡的相位。例如，在Theta振荡中，当兴奋性输入到达波峰（最大去极化）时，更容易诱导LTP；而当其到达波谷（最大超极化）时，则可能诱导LTD。这种“相位依赖性可塑性”正是由GABA能网络精确定时控制的。
第三部分：神经调质系统——赋予可塑性“意义”和“状态”
如果说谷氨酸和GABA构成了可塑性的基本“语法”，那么神经调质（Neuromodulators）系统则提供了“语境”和“情感色彩”。这些系统（多巴胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺等）通常起源于脑干或中脑的少数核团，但其轴突广泛投射到整个大脑。它们不直接引起快速的EPSP或IPSP，而是通过激活代谢型受体，在更长的时间尺度上（秒到分钟）调节神经元的兴奋性和突触可塑性的阈值，将大脑的内部状态（如觉醒、注意、奖赏、新奇）与学习过程联系起来。
3.1 多巴胺（Dopamine）：奖赏、动机与学习的催化剂
多巴胺系统与奖赏预测误差、动机和目标导向行为密切相关。它通过调节突触可塑性，将行为结果（特别是意外的奖赏）与导致该结果的神经活动模式联系起来。
3.1.1 多巴胺受体及其信号通路
- D1样受体（D1R, D5R）：主要与Gs蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶（AC），增加细胞内cAMP水平，进而激活蛋白激酶A（PKA）。
- D2样受体（D2R, D3R, D4R）：主要与Gi蛋白偶联，抑制AC，降低cAMP水平。
3.1.2 多巴胺对LTP的“门控”作用
多巴胺对LTP的主要作用是“门控”或“使能”（gating/enabling）。在海马体和前额叶皮层等区域，D1受体的激活显著降低了诱导LTP的阈值。其机制包括：
- PKA增强NMDA受体功能：PKA可以直接或间接磷酸化NMDA受体的亚基（如GluN1），增加其通道开放概率或减弱其电压依赖性，使其更容易被激活。
- PKA促进AMPA受体插入：PKA可以磷酸化AMPA受体的GluA1亚基的Ser845位点，这被认为是将其“准备”好以便在LTP诱导时更容易插入突触后膜的关键步骤。
- 抑制钾离子通道：D1R激活可以抑制某些类型的K⁺通道，导致神经元轻微去极化，使其更接近LTP诱导的阈值。
这种门控作用意义重大：只有当一个事件与奖赏或新奇等“重要”信号（由多巴胺释放所标记）同时发生时，相关的突触连接才更容易被强化。这解释了为什么我们更容易记住那些与强烈情绪或回报相关的事件。
3.1.3 多巴胺与LTD
多巴胺对LTD的作用较为复杂，且依赖于受体亚型和脑区。D2受体的激活通常会抑制cAMP/PKA通路，从而可能拮抗LTP的诱导，甚至在某些条件下促进LTD的发生。在纹状体等区域，多巴胺、谷氨酸和乙酰胆碱的复杂相互作用共同决定了LTP和LTD的方向，这是运动学习和习惯形成的关键。
3.2 乙酰胆碱（Acetylcholine）：注意、觉醒与记忆编码的“聚光灯”
乙酰胆碱系统（主要源自基底前脑）在调节觉醒、注意力和学习新信息中扮演着核心角色。当我们需要集中注意力学习时，大脑中的乙酰胆碱水平会升高。
3.2.1 乙酰胆碱受体
- 毒蕈碱型乙酰胆碱受体（Muscarinic, mAChR）：是代谢型受体（M1-M5），通过不同的G蛋白通路发挥作用。M1、M3、M5受体与Gq蛋白偶联，而M2、M4与Gi蛋白偶联。
- 烟碱型乙酰胆碱受体（Nicotinic, nAChR）：是离子型受体，对Na⁺和Ca²⁺通透，能引起快速的去极化。
3.2.2 乙酰胆碱促进LTP的机制
乙酰胆碱通过多种协同机制，创造一个有利于LTP诱导的神经元环境：
- M1受体介导的去极化：M1受体的激活通过Gq通路抑制多种钾离子通道（如M型钾通道），减少K⁺外流，导致神经元缓慢去极化，使其更容易达到NMDA受体激活的阈值。这类似于为诱导LTP“降低了门槛”。
- 增强NMDA受体反应：一些证据表明，mAChR的激活可以通过蛋白激酶C（PKC）等通路增强NMDA受体的功能。
- nAChR介导的直接兴奋和Ca²⁺内流：位于突触前或突触后的nAChR被激活后，可以直接引起去极化。特别是那些对Ca²⁺通透的nAChR（如含α7亚基的受体），可以直接提供一部分诱导可塑性所需的Ca²⁺信号。
- 调节GABA能抑制：乙酰胆碱可以差异性地作用于不同类型的中间神经元，例如，它可能抑制那些靶向树突远端的中间神经元，从而实现对特定输入通路的“去抑制”，为LTP的发生开辟道路。
总而言之，乙酰胆碱的作用就像一盏“聚光灯”，通过提高整体兴奋性和选择性地去抑制，将大脑的计算资源聚焦于当前需要学习的重要信息上，从而促进相关突触的强化。
3.3 去甲肾上腺素（Norepinephrine）：新奇、唤醒与记忆的“标记笔”
去甲肾上腺素（又称正肾上腺素），主要由蓝斑核释放，与觉醒、警觉、压力以及对新奇刺激的反应密切相关。当遇到一个出乎意料或特别显著的事件时，蓝斑核会爆发式放电，向全脑释放去甲肾上腺素。
3.3.1 肾上腺素能受体
主要是代谢型的α和β肾上腺素能受体。
- β-肾上腺素能受体（β-AR）：与多巴胺D1受体类似，通过Gs蛋白偶联激活AC-cAMP-PKA通路。
- α1-肾上腺素能受体：与Gq蛋白偶联，激活PKC通路。
- α2-肾上腺素能受体：与Gi蛋白偶联，抑制cAMP通路，常位于突触前，起自身抑制作用。
3.3.2 去甲肾上腺素对LTP的调节
去甲肾上腺素对LTP的调节作用主要是促进和巩固，尤其与“新奇性”信号相关联。
- β-AR介导的LTP易化：β-AR的激活通过cAMP-PKA通路，与多巴胺D1受体一样，可以磷酸化多种底物（NMDA受体、AMPA受体、钾通道），从而降低LTP的诱导阈值。一个经典的实验是，在海马体中，一个原本只能诱导E-LTP的亚阈值刺激，如果在给予刺激的同时施加去甲肾上腺素或β-AR激动剂，就能成功诱导出稳固的L-LTP。
- 在“突触标记与捕获”中的关键作用：去甲肾上腺素被认为是提供“突触标记”的关键调质之一。当一个突触接收到新奇性信号（伴随着去甲肾上腺素的释放）而被弱激活时，它会被“标记”下来。如果随后细胞内发生了强烈的可塑性事件（如另一个强通路诱导了L-LTP并产生了PRPs），这个被标记的突触就能“捕获”这些蛋白，从而将一个短暂的突触变化转化为长期的LTP。这解释了为何新奇的环境能显著增强学习效果。
- 对LTD的影响：β-AR的激活通常会拮抗LTD的诱导，因为它激活的PKA通路与诱导LTD的磷酸酶通路是相互拮抗的。
因此，去甲肾上腺素就像一支“荧光标记笔”，当新奇或重要的事件发生时，它会标记相关的神经回路，使其为即将到来的学习和记忆巩固做好准备。
3.4 5-羟色胺（Serotonin, 5-HT）：情绪、认知灵活性与可塑性的复杂调控者
5-羟色胺系统（主要源自中缝核）是迄今为止最复杂的神经调质系统，拥有至少14种已知的受体亚型，其功能也极为多样，涉及情绪调节、睡眠、食欲和认知功能。它对突触可塑性的影响是所有调质中最复杂和最具争议的，往往呈现出双向调节的特性。
3.4.1 多样的5-HT受体
除了5-HT3受体是离子型受体外，其余均为代谢型受体，偶联于Gs、Gi或Gq蛋白，导致其效应的多样性。
- 促进LTP的受体：如5-HT4, 5-HT6, 5-HT7受体，通常与Gs蛋白偶联，激活cAMP-PKA通路，其作用类似于多巴胺D1和β-肾上腺素能受体，能够降低LTP诱导阈值，促进LTP的表达。
- 抑制LTP的受体：最典型的是5-HT1A受体，它与Gi蛋白偶联，抑制AC活性，同时还能开放G蛋白偶联内向整流钾通道（GIRK），导致神经元超极化。因此，5-HT1A受体的激活通常会提高LTP的诱导阈值，使LTP更难发生。
3.4.2 5-HT对LTP/LTD的双向调控
5-HT对可塑性的最终影响取决于多种因素的平衡：
- 受体亚型的分布和亲和力：不同脑区、甚至同一神经元的不同部位，5-HT受体的种类和密度都不同。5-HT对不同受体的亲和力也不同，低浓度的5-HT可能优先激活高亲和力的受体（如5-HT1A），而高浓度时则能激活所有类型的受体。
- 生理与病理状态：在正常状态和抑郁、焦虑等病理状态下，5-HT系统的活性和受体表达水平会发生改变，导致其对可塑性的调控作用也发生变化。例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类抗抑郁药，通过提高突触间隙的5-HT水平，长期使用可能通过促进海马的神经发生和突触可塑性（可能通过5-HT1A受体脱敏和5-HT4等受体功能上调）来发挥治疗作用。
- 与其他调质的相互作用：5-HT系统与多巴胺、去甲肾上腺素等系统存在复杂的相互作用，共同塑造神经元的反应模式。
总的来说，5-HT对可塑性的调控体现了大脑调节的精细与复杂，它可能在不同的情境下，通过激活不同的受体组合，来促进认知灵活性——既能稳定已有的记忆，也能在需要时促进新的学习或遗忘。
第四部分：其他关键信使分子——逆行信号的作用
除了经典的顺行神经递质，一些非常规的信使分子通过“逆行信号”（Retrograde Signaling）的方式，即从突触后神经元释放，作用于突触前末梢，为突触可塑性增添了另一层调控维度。
4.1 内源性大麻素（Endocannabinoids, eCBs）
内源性大麻素系统是主要的逆行抑制系统。最主要的两种eCBs是2-花生四烯酸甘油酯（2-AG）和花生四烯乙醇胺（Anandamide）。
- 合成与释放：当突触后神经元强烈去极化或其代谢型受体（如mGluR或M1/M3 mAChR）被激活时，会触发eCBs的“按需合成”。它们是脂溶性分子，合成后直接穿过细胞膜扩散到突触间隙。
- 逆行作用机制：eCBs逆行穿过突触间隙，与位于突触前末梢的CB1受体（一种Gi偶联的GPCR）结合。
- 抑制递质释放：CB1受体的激活会抑制突触前电压门控Ca²⁺通道，或激活K⁺通道，最终导致神经递质（谷氨酸或GABA）的释放概率降低。
- 在LTD中的角色：这种机制是多种形式的LTD的基础。例如，去极化诱导的抑制性抑制（DSI）和去极化诱导的兴奋性抑制（DSE），分别是突触后去极化导致GABA和谷氨酸释放减少的现象。此外，mGluR依赖的LTD也常常需要eCBs的参与来抑制突触前谷氨酸的释放。这种形式的LTD是突触前表达的。
4.2 一氧化氮（Nitric Oxide, NO）
一氧化氮是一种气体信使分子，也扮演着逆行信使的角色，但其作用通常与LTP的维持有关。
- 合成与释放：在经典的LTP诱导过程中，突触后Ca²⁺通过NMDA受体大量内流，激活了神经元型一氧化氮合酶（nNOS）。nNOS催化L-精氨酸生成NO。
- 逆行作用机制：作为一种小分子气体，NO可以自由地从突触后扩散到周围区域，包括逆行回到突触前末梢。
- 促进递质释放：在突触前末梢，NO激活了可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），导致cGMP水平升高，进而通过激活蛋白激酶G（PKG）等通路，增强突触前囊泡的释放，即增加了谷氨酸的释放概率。
- 在LTP中的角色：NO介导的突触前功能增强，被认为是LTP维持阶段（特别是E-LTP向L-LTP过渡）的一个重要组成部分，它与突触后AMPA受体的变化协同作用，共同巩固突触的连接强度。
结论：一曲精妙绝伦的分子交响乐
长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）作为学习与记忆的细胞基石，其发生和调控远非单一信号通路的线性结果，而是一场在时间和空间上都受到精密调控的分子交响乐。
谷氨酸通过其AMPA和NMDA受体，构成了这首交响乐的主旋律。NMDA受体作为巧合检测器，根据突触活动的强度和模式，将电信号转化为不同幅度和时程的钙离子信号，这是决定LTP或LTD方向的第一个分水岭。高而快的钙信号激活以CaMKII为首的激酶，通过增加AMPA受体的功能和数量来谱写LTP的华彩乐章；而低而缓的钙信号则唤醒以Calcineurin/PP1为代表的磷酸酶，通过移除AMPA受体来演奏LTD的柔和慢板。
GABA系统则扮演着乐团指挥的角色，通过其无处不在的抑制作用，控制着整个乐曲的节奏和动态范围。它设定了LTP发生的门槛，通过去抑制机制在特定的时空窗口为可塑性“放行”，并通过参与网络振荡，为神经活动的“时间编码”提供了节拍器，确保了学习的精确性和特异性。
神经调质系统——多巴胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和5-羟色胺——则为这首交响乐注入了丰富的情感和内涵。它们如同不同声部的和声，将大脑的内部状态（奖赏、注意、新奇、情绪）与学习内容联系起来。它们通过激活各自的代谢型受体和下游的第二信使系统（如cAMP/PKA），动态地调节LTP/LTD的阈值，决定了哪些突触变化值得被“选中”并加以巩固。多巴胺为“有价值”的记忆盖上邮戳，乙酰胆碱为“需要关注”的信息打上聚光灯，去甲肾上腺素为“新奇”的体验划上重点。
最后，逆行信使如内源性大麻素和一氧化氮，则增加了乐曲的复杂性和互动性，实现了突触前后神经元之间的“对话”，为突触强度的双向调节提供了额外的反馈回路。
综上所述，每一次学习和记忆的形成，都是这些神经递质、调质和信使分子在无数突触上协同演奏的结果。对这些复杂机制的深入理解，不仅揭示了大脑工作的奥秘，也为治疗与学习记忆障碍相关的神经和精神疾病（如阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症）提供了宝贵的靶点和理论基础。未来的研究将继续探索这些分子网络在更宏观的神经环路和行为层面上的整合规律，以期最终完全破译大脑这部最精妙的“乐谱”。