Janeway免疫生物学总结笔记：先天免疫、适应性免疫、疾病机制全覆盖

第一部分：免疫学的基本原理（Basic Principles of Immunology）

第一章：免疫学的概念和先天免疫

• 免疫系统的功能： 免疫系统的核心功能是区分“自身”和“非己”，并保护机体免受病原体的侵害，维持机体内环境稳定。免疫系统不仅防御病原体，还参与清除衰老、损伤的自身细胞，以及监控和清除肿瘤细胞。
• 免疫的两种类型：
  • 先天免疫（Innate Immunity）： 是机体与生俱来的防御机制，反应迅速，但特异性较低，不产生免疫记忆。先天免疫是免疫应答的第一道防线，包括物理屏障、化学屏障、细胞屏障和体液屏障。
  • 适应性免疫（Adaptive Immunity）： 是后天获得的，反应较慢，但特异性高，能产生免疫记忆，对再次感染的病原体能产生更快速、更有效的应答。适应性免疫由淋巴细胞介导，包括体液免疫和细胞免疫。
• 先天免疫的组成：
  • 物理屏障： 皮肤和黏膜是防止病原体入侵的第一道屏障。皮肤的角质层、黏膜表面的纤毛和黏液等都具有保护作用。
  • 化学屏障： 皮肤和黏膜表面的分泌物（如汗液、皮脂、溶菌酶、防御素等）具有抗菌活性。胃酸、胆汁等消化液也能杀死进入消化道的病原体。
  • 细胞屏障： 吞噬细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）、自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞（DC细胞）等是先天免疫的重要细胞成分。它们通过吞噬、杀伤等方式清除病原体。
  • 体液屏障： 补体系统、急性期蛋白等是先天免疫的体液成分。补体系统能直接裂解病原体，也能促进炎症反应和吞噬作用。急性期蛋白在炎症反应中产生，参与免疫调节。
• 先天免疫的识别机制： 先天免疫系统通过模式识别受体（Pattern Recognition Receptors, PRRs）识别病原体相关的分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs）和损伤相关的分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs）。常见的PRRs包括Toll样受体（TLRs）、NOD样受体（NLRs）、RIG-I样受体（RLRs）、C型凝集素受体（CLRs）等。
• 炎症反应： 炎症是先天免疫应答的重要组成部分，旨在清除病原体，修复损伤组织。炎症反应的特征包括红、肿、热、痛和功能障碍。炎症反应涉及血管扩张、血管通透性增加、炎性细胞浸润和炎症介质释放等过程。
• 先天免疫与适应性免疫的联系： 先天免疫是启动和调控适应性免疫的关键。先天免疫细胞（如DC细胞、巨噬细胞）能摄取和加工抗原，并将抗原呈递给T细胞，启动适应性免疫应答。先天免疫产生的细胞因子也能影响适应性免疫的类型和强度。

第二章：适应性免疫

• 适应性免疫的特点：
  • 特异性（Specificity）： 适应性免疫应答具有高度的特异性，能区分不同的病原体和抗原。这种特异性依赖于淋巴细胞受体（T细胞受体TCR和B细胞受体BCR）的多样性。
  • 多样性（Diversity）： 适应性免疫系统能识别几乎无限多种抗原。这种多样性来源于淋巴细胞受体基因的重排。
  • 免疫记忆（Immunologic Memory）： 适应性免疫应答能产生免疫记忆。当机体再次接触相同抗原时，能产生更快、更强烈的二次应答。免疫记忆是疫苗接种的基础。
  • 自身耐受（Self-Tolerance）： 适应性免疫系统通常对自身抗原不产生应答，即具有自身耐受性。自身耐受的破坏会导致自身免疫病。
• 适应性免疫的组成：
  • 淋巴细胞： 包括T淋巴细胞（T细胞）和B淋巴细胞（B细胞）。T细胞介导细胞免疫，B细胞介导体液免疫。
  • 抗原呈递细胞（APCs）： 包括树突状细胞（DC细胞）、巨噬细胞、B细胞等。APCs能摄取、加工和呈递抗原给T细胞，启动适应性免疫应答。
  • 效应分子： 包括抗体、细胞因子、细胞毒性分子等。抗体由B细胞产生，能中和病原体、调理吞噬作用和激活补体系统。细胞因子由淋巴细胞和其他免疫细胞产生，参与免疫调节。细胞毒性分子由细胞毒性T细胞（CTL）和NK细胞产生，能杀伤靶细胞。
• 适应性免疫的类型：
  • 体液免疫（Humoral Immunity）： 主要由B细胞介导，产生抗体。体液免疫主要防御胞外病原体和毒素。
  • 细胞免疫（Cell-Mediated Immunity）： 主要由T细胞介导，包括辅助性T细胞（Th细胞）和细胞毒性T细胞（CTL）。细胞免疫主要防御胞内病原体、肿瘤细胞和移植排斥反应。
• 淋巴器官：
  • 初级淋巴器官： 骨髓和胸腺。骨髓是所有免疫细胞的起源地，B细胞在骨髓中成熟。胸腺是T细胞成熟的场所。
  • 次级淋巴器官： 淋巴结、脾脏、黏膜相关淋巴组织（MALT）。次级淋巴器官是免疫应答发生的场所。抗原在次级淋巴器官中被APCs呈递给淋巴细胞，启动适应性免疫应答。
• 免疫应答的阶段：
  • 识别阶段： APCs识别和摄取抗原，并将抗原呈递给T细胞和B细胞。
  • 激活阶段： 淋巴细胞被抗原激活，发生增殖和分化。
  • 效应阶段： 效应淋巴细胞和效应分子发挥免疫效应，清除病原体。
  • 衰退阶段： 免疫应答逐渐减弱，恢复机体稳态。
  • 记忆阶段： 产生记忆淋巴细胞，为再次应答做准备。

第三章：免疫系统的固有免疫细胞

• 髓系细胞： 骨髓造血干细胞分化产生的细胞，包括粒细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞）、单核细胞（单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞）、肥大细胞等。髓系细胞主要参与先天免疫和炎症反应。
  • 中性粒细胞： 数量最多的白细胞，具有强大的吞噬和杀菌能力，是炎症反应的主要细胞成分。中性粒细胞能通过吞噬、释放颗粒酶和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）等机制杀伤病原体。
  • 嗜酸性粒细胞： 主要参与抗寄生虫免疫和过敏反应。嗜酸性粒细胞能释放颗粒酶杀伤寄生虫，也能释放炎症介质参与过敏反应。
  • 嗜碱性粒细胞和肥大细胞： 在过敏反应和抗寄生虫免疫中发挥重要作用。嗜碱性粒细胞和肥大细胞能释放组胺、白三烯等炎症介质，引起血管扩张、通透性增加和支气管收缩等。
  • 单核细胞/巨噬细胞： 单核细胞在血液中循环，迁移到组织后分化为巨噬细胞。巨噬细胞是重要的吞噬细胞和抗原呈递细胞。巨噬细胞能吞噬病原体和细胞碎片，释放细胞因子参与炎症反应和免疫调节，并将抗原呈递给T细胞。
  • 树突状细胞（DC细胞）： 最专业的抗原呈递细胞。DC细胞能高效地摄取和加工抗原，迁移到淋巴结，并将抗原呈递给T细胞，启动T细胞的激活和分化。DC细胞在连接先天免疫和适应性免疫中发挥关键作用。
• 淋巴样固有免疫细胞： 淋巴样细胞起源，但功能上属于先天免疫的细胞，包括自然杀伤细胞（NK细胞）、固有淋巴样细胞（ILCs）等。
  • 自然杀伤细胞（NK细胞）： 能识别和杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，无需预先致敏。NK细胞通过识别靶细胞表面的MHC-I分子和激活性配体之间的平衡来决定是否杀伤靶细胞。MHC-I分子表达降低或激活性配体表达升高会使NK细胞杀伤靶细胞。
  • 固有淋巴样细胞（ILCs）： 类似于Th细胞的先天免疫细胞，但缺乏抗原特异性受体。ILCs根据分泌的细胞因子分为ILC1、ILC2、ILC3等亚群，分别参与抗胞内病原体、抗寄生虫、黏膜免疫和组织稳态等。

第四章：抗原识别的受体

• 免疫球蛋白（Immunoglobulin, Ig）： B细胞受体（BCR）和抗体的基本结构。Ig分子由两条重链（H链）和两条轻链（L链）组成，通过二硫键连接。每条链包含一个可变区（V区）和一个恒定区（C区）。V区负责抗原结合，C区介导效应功能。
  • Ig基因的重排： Ig基因的V、D、J基因片段重排产生V区多样性。重链V区由V、D、J基因片段重排产生，轻链V区由V、J基因片段重排产生。重排过程中还存在连接多样性和体细胞超突变等机制，进一步增加抗体多样性。
  • 抗体的类别（同种型）： 根据重链恒定区不同，抗体分为IgM、IgD、IgG、IgA、IgE五类。不同类别的抗体具有不同的结构和功能，在免疫应答的不同阶段和不同部位发挥作用。
• T细胞受体（T Cell Receptor, TCR）： T细胞识别抗原的受体。TCR主要由α链和β链组成，少数TCR由γ链和δ链组成（γδT细胞）。TCR也包含可变区（V区）和恒定区（C区）。V区负责抗原肽-MHC复合物的结合，C区介导信号转导。
  • TCR基因的重排： TCR基因的V、D、J基因片段重排产生V区多样性，机制类似于Ig基因重排。
  • MHC限制性： TCR只能识别由主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递的抗原肽。CD8+ T细胞识别MHC-I分子呈递的抗原肽，CD4+ T细胞识别MHC-II分子呈递的抗原肽。
• 主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex, MHC）： 细胞表面糖蛋白，负责呈递抗原肽给T细胞。人类的MHC称为人白细胞抗原（HLA）。
  • MHC-I类分子： 表达于所有有核细胞表面。MHC-I类分子主要呈递胞内抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原）肽给CD8+ T细胞。
  • MHC-II类分子： 主要表达于抗原呈递细胞（APCs）表面。MHC-II类分子主要呈递胞外抗原（如细菌抗原、毒素）肽给CD4+ T细胞。
  • MHC基因的多态性： MHC基因具有高度多态性，不同个体表达不同的MHC等位基因。MHC多态性影响个体对抗原呈递和免疫应答的能力，也与疾病易感性有关。
• 非经典MHC分子： 包括MHC-Ib类分子（如HLA-E、HLA-G、MIC分子）和CD1分子等。非经典MHC分子具有不同于经典MHC分子的功能，如HLA-E参与NK细胞的抑制性识别，CD1分子呈递脂类抗原给NKT细胞。

第五章：抗原的识别

• 抗原的类型：
  • 蛋白质抗原： 最常见的抗原类型，T细胞和B细胞都能识别蛋白质抗原。
  • 多糖抗原： B细胞能识别多糖抗原，但T细胞通常不能直接识别多糖抗原。
  • 脂类抗原： 某些T细胞（如NKT细胞）能识别由CD1分子呈递的脂类抗原。
  • 小分子抗原（半抗原）： 小分子抗原本身不具有免疫原性，但与载体蛋白结合后可以成为完全抗原，诱导免疫应答。
• 抗原的免疫原性： 抗原的免疫原性受多种因素影响，包括：
  • 外源性： 非自身抗原比自身抗原更易诱导免疫应答。
  • 分子量： 分子量较大的抗原通常免疫原性较强。
  • 化学复杂性： 化学结构复杂的抗原通常免疫原性较强。
  • 可降解性： 能被APCs加工和呈递的抗原才具有免疫原性。
  • 剂量和途径： 抗原的剂量和进入途径也会影响免疫应答的强度和类型。
• 抗原呈递：
  • MHC-I类分子途径： 胞内抗原被蛋白酶体降解为肽段，通过TAP转运蛋白进入内质网，与新合成的MHC-I类分子结合，形成抗原肽-MHC-I复合物，转运到细胞表面，呈递给CD8+ T细胞。
  • MHC-II类分子途径： 胞外抗原被APCs通过吞噬或内吞作用摄取进入内体，在溶酶体中降解为肽段，与MHC-II类分子结合，形成抗原肽-MHC-II复合物，转运到细胞表面，呈递给CD4+ T细胞。
  • 交叉呈递： 某些APCs（如DC细胞）能将胞外抗原呈递给MHC-I类分子，激活CD8+ T细胞。交叉呈递在抗病毒免疫和肿瘤免疫中具有重要意义。
• T细胞的激活： T细胞的激活需要两个信号：
  • 信号1： TCR识别抗原肽-MHC复合物。
  • 信号2： 共刺激信号，主要由APCs表面的共刺激分子（如B7分子）与T细胞表面的共刺激受体（如CD28）结合产生。
  • 无共刺激信号： T细胞可能进入无能状态（anergy）或凋亡，导致免疫耐受。

第二部分：固有免疫（Innate Immunity）

第六章：固有免疫：第一道防线

• 解剖屏障：
  • 皮肤： 角质层、紧密连接、皮肤相关淋巴组织（SALT）和皮肤微生物群构成皮肤的免疫屏障。
  • 黏膜： 黏膜层、黏液、纤毛、黏膜相关淋巴组织（MALT）和黏膜微生物群构成黏膜的免疫屏障。消化道、呼吸道、泌尿生殖道等黏膜部位是病原体入侵的主要门户。
• 化学屏障：
  • 抗菌肽： 防御素、cathelicidin等抗菌肽能破坏细菌、真菌和病毒的细胞膜，具有广谱抗菌活性。
  • 溶菌酶： 存在于泪液、唾液、黏液等分泌物中，能水解细菌细胞壁中的肽聚糖。
  • 酸性环境： 胃酸、阴道酸性环境能抑制病原体生长。
  • 补体系统： 补体系统的激活途径之一是经典途径，能直接裂解某些细菌。
• 细胞屏障：
  • 巨噬细胞： 组织驻留巨噬细胞是重要的先天免疫细胞，能吞噬病原体、清除细胞碎片，并释放细胞因子启动炎症反应。
  • 中性粒细胞： 血液中数量最多的白细胞，能快速迁移到炎症部位，吞噬和杀伤病原体。
  • 自然杀伤细胞（NK细胞）： 能识别和杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞。
• 固有免疫识别机制：
  • 模式识别受体（PRRs）： 识别病原体相关的分子模式（PAMPs）和损伤相关的分子模式（DAMPs）。
  • Toll样受体（TLRs）： 位于细胞膜和内吞体膜上，识别细菌、病毒、真菌和寄生虫的PAMPs。TLR信号通路激活NF-κB和IRFs转录因子，诱导炎症细胞因子和干扰素的产生。
  • NOD样受体（NLRs）： 胞内PRRs，识别胞内细菌的PAMPs和DAMPs。NLRs激活NF-κB和炎症小体，诱导炎症反应。
  • RIG-I样受体（RLRs）： 胞内PRRs，识别病毒RNA。RLRs激活IRFs转录因子，诱导I型干扰素的产生。
  • C型凝集素受体（CLRs）： 细胞膜PRRs，识别真菌和某些细菌的多糖。CLRs激活下游信号通路，参与炎症反应和吞噬作用。
• 炎症反应的启动： 病原体入侵或组织损伤激活PRRs，导致炎症介质（如细胞因子、趋化因子、脂质介质）的释放，启动炎症反应。

第七章：诱导性固有免疫：炎症

• 炎症反应的血管变化：
  • 血管扩张： 组胺、前列腺素等炎症介质引起血管扩张，增加血流量，导致红、热。
  • 血管通透性增加： 组胺、缓激肽等炎症介质引起血管内皮细胞间隙增大，血管通透性增加，导致血浆渗出，引起肿、痛。
• 炎症细胞的募集：
  • 趋化因子： 炎症部位产生趋化因子（如CXCL8/IL-8、CCL2/MCP-1等），吸引中性粒细胞、单核细胞等炎症细胞迁移到炎症部位。
  • 黏附分子： 血管内皮细胞表达黏附分子（如选择素、整合素配体），与炎症细胞表面的黏附分子（如整合素）相互作用，介导炎症细胞的黏附和外渗。
• 炎症介质：
  • 细胞因子： 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）等是重要的炎症细胞因子，参与炎症反应的多个方面，如血管通透性增加、发热、急性期反应等。
  • 趋化因子： CXCL8/IL-8、CCL2/MCP-1等趋化因子吸引炎症细胞迁移。
  • 脂质介质： 前列腺素、白三烯、血小板激活因子（PAF）等脂质介质参与炎症反应的血管变化、疼痛和发热等。
• 炎症反应的局部和全身效应：
  • 局部效应： 红、肿、热、痛、功能障碍，旨在限制病原体扩散，清除病原体和损伤组织，促进组织修复。
  • 全身效应： 发热、急性期反应（肝脏合成急性期蛋白，如C反应蛋白CRP、血清淀粉样蛋白A SAA、甘露糖结合凝集素MBL等），骨髓造血增加。
• 炎症反应的调控：
  • 抗炎介质： 白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）等抗炎细胞因子能抑制炎症反应。
  • 负反馈调节： 炎症介质本身也能启动负反馈调节机制，限制炎症反应的过度激活。
  • 炎症消退： 病原体清除后，炎症反应逐渐消退，组织修复开始。
• 慢性炎症： 持续性炎症刺激或炎症调控失衡可导致慢性炎症。慢性炎症与多种疾病的发生发展有关，如自身免疫病、动脉粥样硬化、肿瘤等。

第八章：补体激活和调控

• 补体系统： 存在于血清和组织液中的一组蛋白质，能被激活并发挥多种免疫效应。补体系统是先天免疫的重要体液成分，也能参与适应性免疫应答。
• 补体激活途径：
  • 经典途径： 由抗原-抗体复合物激活。C1q识别抗体Fc段，启动经典途径。
  • 凝集素途径： 由甘露糖结合凝集素（MBL）或ficolin识别病原体表面的碳水化合物激活。MBL或ficolin结合病原体后，激活MASP-1和MASP-2，启动凝集素途径。
  • 旁路途径： 由病原体表面成分或异常自身细胞表面成分直接激活。C3水解产物C3(H2O)与因子B结合，被因子D切割，形成C3转化酶C3bBb，启动旁路途径。
• 补体激活的共同途径： 三个途径最终都导致C3转化酶的形成，C3转化酶切割C3产生C3a和C3b。C3b与C3转化酶结合，形成C5转化酶，C5转化酶切割C5产生C5a和C5b。
• 补体的效应功能：
  • 炎症： C3a和C5a是过敏毒素，能引起肥大细胞脱颗粒，释放组胺等炎症介质，导致血管扩张、通透性增加和炎症细胞募集。C5a也是强效趋化因子，吸引中性粒细胞和单核细胞迁移到炎症部位。
  • 调理作用： C3b和C4b能调理病原体，促进吞噬细胞的吞噬作用。吞噬细胞表面有C3b受体（CR1）和C4b受体（CR1）。
  • 细胞裂解： C5b、C6、C7、C8、C9组装形成膜攻击复合物（MAC），MAC插入病原体细胞膜，形成孔道，导致细胞内容物外泄，细胞裂解死亡。主要针对革兰氏阴性菌和包膜病毒。
• 补体系统的调控： 补体系统的激活必须受到严格调控，以防止过度激活和损伤自身组织。补体调控蛋白包括：
  • C1抑制物（C1INH）： 抑制经典途径和凝集素途径的早期激活。
  • 因子H和因子I： 调控旁路途径的C3转化酶，促进C3b的降解。
  • 膜辅因子蛋白（MCP/CD46）、衰变加速因子（DAF/CD55）、保护素（CD59）： 膜结合蛋白，调控补体在自身细胞表面的激活，防止损伤自身细胞。
• 补体缺陷与疾病： 补体成分或调控蛋白的遗传缺陷可导致免疫缺陷病或自身免疫病。例如，C3缺陷易患化脓性细菌感染，C1INH缺陷导致遗传性血管性水肿，补体调控蛋白缺陷与非典型溶血尿毒综合征（aHUS）、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等疾病有关。

第九章：固有免疫的效应机制

• 吞噬作用： 吞噬细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞）通过吞噬作用摄取和清除病原体、细胞碎片和异物。
  • 吞噬过程： 趋化、黏附、吞入、吞噬体-溶酶体融合、杀伤和降解。
  • 吞噬受体： 模式识别受体（PRRs）、补体受体（CRs）、Fc受体（FcRs）等能介导吞噬作用。
  • 吞噬杀伤机制： 溶酶体酶、活性氧（ROS）、活性氮（RNS）、抗菌肽等。
• 自然杀伤细胞（NK细胞）介导的杀伤：
  • NK细胞的激活和抑制受体： NK细胞表面的激活受体（如NKG2D、NKp46）识别靶细胞表面的激活性配体，抑制受体（如KIRs、CD94/NKG2A）识别靶细胞表面的MHC-I分子。
  • 丢失自身（Missing-Self）识别： 正常细胞表达MHC-I分子，抑制NK细胞的杀伤。病毒感染细胞或肿瘤细胞MHC-I分子表达降低，丢失了抑制信号，同时可能表达激活性配体，激活NK细胞的杀伤。
  • 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）： NK细胞表面有FcγRIII（CD16）受体，能结合IgG抗体的Fc段。当抗体结合靶细胞表面抗原后，NK细胞通过FcγRIII识别抗体，激活杀伤功能，杀伤靶细胞。
  • NK细胞的杀伤机制： 释放穿孔素和颗粒酶，诱导靶细胞凋亡。释放细胞因子（如IFN-γ），激活巨噬细胞，增强免疫应答。
• I型干扰素（IFN-α和IFN-β）： 抗病毒免疫的关键细胞因子，由病毒感染细胞和某些免疫细胞产生。
  • I型干扰素的产生： 病毒感染激活RIG-I样受体（RLRs）和Toll样受体（TLR3、TLR7、TLR9），诱导I型干扰素的产生。
  • I型干扰素的抗病毒效应： 诱导抗病毒蛋白（如OAS、PKR、Mx蛋白）的表达，抑制病毒复制。增强NK细胞和细胞毒性T细胞的活性。增强MHC-I类分子的表达，促进抗原呈递。
  • I型干扰素的免疫调节作用： 调节免疫细胞的活性，参与炎症反应和自身免疫病。

第三部分：抗原识别和淋巴细胞激活（Antigen Recognition and Lymphocyte Activation）

第十章：B细胞受体和抗体的产生

• B细胞的发育： B细胞在骨髓中发育成熟。B细胞发育过程包括前B细胞、未成熟B细胞、成熟B细胞等阶段。
  • Ig基因重排： 在B细胞发育早期，Ig重链基因和轻链基因发生重排，产生功能性BCR。
  • 阴性选择： 自身反应性B细胞在骨髓中被清除或失活，建立中枢免疫耐受。
  • B细胞迁出骨髓： 成熟B细胞迁出骨髓，进入外周淋巴器官循环。
• B细胞受体（BCR）： 膜结合型免疫球蛋白（mIg），主要为IgM和IgD。BCR与Igα和Igβ分子组成BCR复合物，介导信号转导。
• B细胞的激活：
  • T细胞依赖性抗原（TD抗原）： 蛋白质抗原。B细胞识别TD抗原后，需要Th细胞的辅助才能充分激活。B细胞将抗原呈递给Th细胞，Th细胞分泌细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-6）辅助B细胞活化、增殖和分化。
  • T细胞非依赖性抗原（TI抗原）： 多糖、脂类、核酸等重复性抗原。B细胞能直接识别TI抗原并激活，无需Th细胞辅助。TI抗原诱导的免疫应答通常较弱，主要产生IgM抗体，不产生免疫记忆。
• B细胞的活化、增殖和分化： B细胞激活后，发生克隆扩增，分化为浆细胞和记忆B细胞。
  • 浆细胞： 抗体分泌细胞，主要功能是分泌抗体。浆细胞寿命较短，但能大量分泌抗体。
  • 记忆B细胞： 寿命较长，在再次接触相同抗原时，能迅速活化、增殖和分化为浆细胞，产生更快速、更强烈的二次应答。
• 抗体的类别转换（类别转换重组）： 活化的B细胞可以发生重链恒定区基因的类别转换重组，将IgM重链基因转换为IgG、IgA或IgE重链基因，从而产生不同类别的抗体。类别转换受细胞因子（如IL-4、IFN-γ、TGF-β）的调控。
• 亲和力成熟： 在T细胞辅助的B细胞应答中，B细胞在生发中心经历体细胞超突变和亲和力选择，产生对抗原具有更高亲和力的抗体。亲和力成熟是体液免疫应答的重要特征。

第十一章：T细胞受体的产生和T细胞的发育

• T细胞的发育： T细胞前体细胞从骨髓迁移到胸腺，在胸腺中发育成熟。T细胞发育过程包括双阴性（DN）T细胞、双阳性（DP）T细胞、单阳性（SP）T细胞等阶段。
  • TCR基因重排： 在DN阶段，TCR β链基因首先发生重排，成功表达β链后，与pre-Tα链组成pre-TCR复合物，启动α链基因重排。
  • 阳性选择： DP T细胞表达αβTCR，需要经历阳性选择，即TCR能弱识别自身MHC分子才能存活。阳性选择决定T细胞的MHC限制性，即CD4+ T细胞识别MHC-II类分子，CD8+ T细胞识别MHC-I类分子。
  • 阴性选择： DP T细胞和SP T细胞经历阴性选择，即TCR能高亲和力识别自身MHC-肽复合物的T细胞被清除或失活，建立中枢免疫耐受。
  • SP T细胞迁出胸腺： 成功通过阳性和阴性选择的SP T细胞（CD4+ 或 CD8+ T细胞）迁出胸腺，进入外周淋巴器官循环。
• T细胞受体（TCR）： αβTCR或γδTCR。αβTCR主要识别抗原肽-MHC复合物，γδTCR识别抗原的方式较为多样，可能识别非肽类抗原、磷酸化抗原等，且不受MHC限制。
• T细胞亚群：
  • CD4+ T细胞： 辅助性T细胞（Th细胞），主要功能是辅助B细胞产生抗体，辅助CD8+ T细胞活化，调节免疫应答。根据分泌的细胞因子不同，CD4+ T细胞可分为Th1、Th2、Th17、Treg等亚群。
  • CD8+ T细胞： 细胞毒性T细胞（CTL），主要功能是杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞和移植细胞。CTL通过释放穿孔素和颗粒酶，诱导靶细胞凋亡。
  • γδT细胞： 功能类似于固有免疫细胞和适应性免疫细胞的桥梁，参与黏膜免疫、抗感染免疫和肿瘤免疫。

第十二章：T细胞介导的免疫应答

• T细胞的激活： T细胞的激活需要抗原呈递细胞（APCs）的参与和两个信号：
  • 信号1： TCR识别抗原肽-MHC复合物。
  • 信号2： 共刺激信号，主要由APCs表面的共刺激分子（如B7分子）与T细胞表面的共刺激受体（如CD28）结合产生。
• T细胞的活化、增殖和分化： T细胞激活后，发生克隆扩增，分化为效应T细胞和记忆T细胞。
  • 效应T细胞： 发挥免疫效应，清除病原体。CD4+ 效应T细胞（Th1、Th2、Th17等）分泌细胞因子，辅助其他免疫细胞发挥功能。CD8+ 效应T细胞（CTL）杀伤靶细胞。
  • 记忆T细胞： 寿命较长，在再次接触相同抗原时，能迅速活化、增殖和分化为效应T细胞，产生更快速、更强烈的二次应答。
• CD4+ T细胞亚群及其功能：
  • Th1细胞： 主要参与细胞免疫，对抗胞内病原体感染。分泌IFN-γ，激活巨噬细胞，增强细胞毒性T细胞的活性。Th1型免疫应答参与自身免疫病（如I型糖尿病、多发性硬化症）。
  • Th2细胞： 主要参与体液免疫，对抗寄生虫感染和过敏反应。分泌IL-4、IL-5、IL-13，辅助B细胞产生IgE抗体，激活嗜酸性粒细胞和肥大细胞。Th2型免疫应答参与过敏性疾病（如哮喘、过敏性鼻炎）。
  • Th17细胞： 主要参与黏膜免疫和抗胞外细菌和真菌感染。分泌IL-17、IL-22，促进中性粒细胞募集和炎症反应。Th17型免疫应答参与自身免疫病（如类风湿关节炎、炎症性肠病）。
  • 调节性T细胞（Treg细胞）： 抑制免疫应答，维持免疫耐受，防止自身免疫病。主要亚群包括自然Treg细胞（nTreg）和诱导性Treg细胞（iTreg）。分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子。
• CD8+ T细胞介导的细胞毒作用： CTL识别靶细胞表面的抗原肽-MHC-I复合物，激活杀伤功能。
  • 杀伤机制： 释放穿孔素和颗粒酶，诱导靶细胞凋亡。释放细胞因子（如IFN-γ、TNF-α），增强免疫应答。
• T细胞的免疫突触： T细胞与APCs或靶细胞相互作用形成免疫突触，介导信号传递和效应分子释放。免疫突触包括中央超分子激活簇（cSMAC）和外周超分子激活簇（pSMAC）。

第十三章：淋巴细胞的活化、效应和调控

• 淋巴细胞的活化信号通路： BCR和TCR信号通路。
  • BCR信号通路： BCR交联激活酪氨酸激酶（如Blk、Fyn、Lyn），磷酸化ITAM基序，招募和激活Syk酪氨酸激酶，激活下游信号通路（如PLCγ、Ras/MAPK、PI3K），最终导致转录因子（NFAT、NF-κB、AP-1）活化，基因表达改变。
  • TCR信号通路： TCR复合物与抗原肽-MHC复合物结合，激活Lck酪氨酸激酶，磷酸化CD3分子的ITAM基序，招募和激活ZAP-70酪氨酸激酶，激活下游信号通路（如PLCγ、Ras/MAPK、PI3K），最终导致转录因子（NFAT、NF-κB、AP-1）活化，基因表达改变。
• 淋巴细胞的共刺激信号和共抑制信号：
  • 共刺激信号： CD28-B7相互作用是最主要的共刺激信号。CD28与APCs表面的B7-1（CD80）和B7-2（CD86）分子结合，增强T细胞的活化。
  • 共抑制信号： CTLA-4-B7相互作用、PD-1-PD-L1相互作用等共抑制信号能抑制淋巴细胞的活化。CTLA-4与B7分子的亲和力比CD28更高，竞争性结合B7分子，抑制T细胞活化。PD-1与PD-L1结合，抑制T细胞的活化和效应功能。
• 细胞因子的功能： 细胞因子是免疫细胞之间和免疫细胞与非免疫细胞之间信息交流的重要分子。
  • 细胞因子的类型： 白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、趋化因子（Chemokine）、集落刺激因子（CSF）、转化生长因子（TGF）等。
  • 细胞因子的功能： 参与免疫应答的启动、调控和效应阶段，调节免疫细胞的增殖、分化、活化、迁移和功能。参与炎症反应、造血、组织修复等。
• 免疫应答的调控： 免疫应答需要受到严格调控，以防止过度激活和损伤自身组织。
  • 负反馈调节： 免疫应答过程中产生的效应分子（如抗体、细胞因子）能通过负反馈机制抑制免疫应答的进一步发展。
  • 调节性T细胞（Treg细胞）： 抑制免疫应答，维持免疫耐受。
  • 共抑制受体： CTLA-4、PD-1等共抑制受体抑制淋巴细胞的活化和效应功能。
  • 程序性细胞死亡（Apoptosis）： 效应淋巴细胞在完成免疫任务后，通过程序性细胞死亡清除，防止免疫应答持续过度。
• 免疫记忆的形成和维持： 适应性免疫应答能产生免疫记忆。
  • 记忆淋巴细胞： 寿命较长，在再次接触相同抗原时，能迅速活化、增殖和分化为效应淋巴细胞，产生更快速、更强烈的二次应答。记忆淋巴细胞包括记忆T细胞和记忆B细胞。
  • 免疫记忆的机制： 记忆淋巴细胞数量增加，活化阈值降低，效应功能增强。记忆淋巴细胞能在外周组织和淋巴器官中长期存活。

第四部分：适应性免疫应答（Adaptive Immune Responses）

第十四章：黏膜免疫系统

• 黏膜免疫系统的特点： 黏膜系统是机体与外界环境接触的主要界面，包括消化道、呼吸道、泌尿生殖道等。黏膜免疫系统具有独特的结构和功能，既要防御病原体入侵，又要维持与共生微生物的共存。
  • 面积巨大： 黏膜表面积远大于皮肤表面积。
  • 暴露于大量微生物： 黏膜表面定植大量共生微生物。
  • 免疫耐受和免疫应答的平衡： 黏膜免疫系统需要在对病原体产生有效免疫应答的同时，避免对共生微生物和食物抗原产生过度免疫应答。
• 黏膜免疫器官和组织：
  • 黏膜相关淋巴组织（MALT）： 包括肠道相关淋巴组织（GALT）、鼻咽相关淋巴组织（NALT）、支气管相关淋巴组织（BALT）等。
  • 派尔集合淋巴结（Peyer’s patches）： GALT的重要组成部分，位于小肠黏膜固有层，含有B细胞滤泡和T细胞区。
  • 肠系膜淋巴结（MLN）： 引流肠道淋巴液的淋巴结，是肠道免疫应答发生的场所。
  • 孤立淋巴滤泡（ILF）： 散在分布于肠道黏膜固有层的淋巴滤泡。
• 黏膜免疫细胞：
  • M细胞： 位于派尔集合淋巴结上皮细胞层，能转运肠腔抗原到派尔集合淋巴结。
  • 肠道树突状细胞（DC细胞）： 能伸出树突到肠腔摄取抗原，迁移到肠系膜淋巴结呈递抗原给T细胞。
  • 肠道巨噬细胞： 吞噬能力强，但炎症反应较弱，有助于维持肠道稳态。
  • 固有淋巴样细胞（ILCs）： ILC1、ILC2、ILC3等亚群在肠道黏膜免疫中发挥不同作用。
  • 黏膜淋巴细胞： 肠道淋巴细胞以αβT细胞为主，γδT细胞也占一定比例。肠道淋巴细胞表达整合素α4β7和CCR9，能归巢到肠道黏膜。
  • 浆细胞： 肠道固有层浆细胞主要分泌IgA抗体。
• 黏膜免疫应答：
  • 分泌型IgA（sIgA）： 黏膜免疫的主要抗体类型。sIgA能中和病原体、阻止病原体黏附和入侵黏膜，但不激活补体系统，炎症反应较弱。
  • Th17细胞和IL-17： 在抗胞外细菌和真菌感染中发挥重要作用，但过度激活也可能导致炎症性肠病。
  • 调节性T细胞（Treg细胞）和口服耐受： 口服抗原能诱导肠道Treg细胞产生，抑制对食物抗原和共生微生物的免疫应答，建立口服耐受。
• 黏膜微生物群： 肠道微生物群是黏膜免疫系统的重要组成部分，与宿主互利共生。肠道微生物群参与营养代谢、免疫系统发育和功能、抵抗病原体入侵等。肠道菌群失调与多种疾病的发生发展有关。

第十五章：皮肤免疫系统

• 皮肤的结构和功能： 皮肤是机体最大的器官，也是重要的免疫屏障。皮肤由表皮、真皮和皮下组织组成。
  • 表皮： 最外层，主要由角质形成细胞组成，形成物理屏障。表皮细胞也能分泌抗菌肽和细胞因子。
  • 真皮： 含有血管、神经、淋巴管、毛囊、皮脂腺、汗腺和免疫细胞。
  • 皮肤相关淋巴组织（SALT）： 皮肤中的免疫细胞和淋巴组织，包括表皮朗格汉斯细胞、真皮树突状细胞、真皮巨噬细胞、皮肤驻留记忆T细胞等。
• 皮肤免疫细胞：
  • 朗格汉斯细胞（LCs）： 表皮的树突状细胞，能摄取抗原，迁移到淋巴结呈递抗原给T细胞。
  • 真皮树突状细胞（dDCs）： 真皮的树突状细胞，功能类似于LCs。
  • 真皮巨噬细胞： 吞噬病原体和细胞碎片，释放细胞因子参与炎症反应。
  • 皮肤驻留记忆T细胞（TRM细胞）： 长期驻留在皮肤中的记忆T细胞，能快速应答再次入侵的病原体。
  • 角质形成细胞： 表皮细胞，能分泌抗菌肽、细胞因子和趋化因子，参与皮肤免疫应答。
  • 肥大细胞： 真皮中的肥大细胞，在过敏反应和炎症反应中发挥作用。
• 皮肤免疫应答：
  • 接触性皮炎： 由接触性过敏原（如半抗原）引起的迟发型超敏反应。朗格汉斯细胞摄取半抗原，迁移到淋巴结呈递给T细胞，激活Th1细胞，释放细胞因子，引起皮肤炎症反应。
  • 特应性皮炎（湿疹）： 与遗传、环境和免疫因素有关的慢性炎症性皮肤病，Th2型免疫应答和IgE抗体参与发病机制。
  • 银屑病： 慢性炎症性皮肤病，Th17型免疫应答和IL-17参与发病机制。
  • 皮肤感染： 皮肤是多种病原体感染的常见部位，皮肤免疫系统参与抗感染免疫应答。
  • 皮肤肿瘤： 皮肤免疫系统参与肿瘤免疫监视和清除肿瘤细胞。
• 皮肤微生物群： 皮肤表面定植大量共生微生物，皮肤微生物群与宿主互利共生，参与皮肤屏障功能、免疫系统发育和功能、抵抗病原体入侵等。皮肤菌群失调与某些皮肤病发生有关。

第十六章：针对不同类型病原体的免疫应答

• 抗胞外细菌的免疫应答：
  • 先天免疫： 补体系统激活（经典途径、凝集素途径、旁路途径），炎症反应（中性粒细胞募集、吞噬作用），抗菌肽。
  • 适应性免疫： 体液免疫（B细胞产生IgG和IgA抗体，中和毒素，调理吞噬作用，激活补体系统），Th17细胞和IL-17（促进中性粒细胞募集，增强炎症反应）。
• 抗胞内细菌的免疫应答：
  • 先天免疫： 巨噬细胞激活（吞噬作用，细胞因子分泌），NK细胞（杀伤感染细胞，IFN-γ分泌）。
  • 适应性免疫： Th1细胞和IFN-γ（激活巨噬细胞，增强杀菌能力），细胞毒性T细胞（CTL，杀伤感染细胞）。
• 抗病毒的免疫应答：
  • 先天免疫： I型干扰素（IFN-α和IFN-β，抑制病毒复制，增强NK细胞和CTL活性），NK细胞（杀伤感染细胞），补体系统（经典途径）。
  • 适应性免疫： 细胞毒性T细胞（CTL，杀伤病毒感染细胞），中和抗体（IgG和IgA，阻止病毒感染）。
• 抗真菌的免疫应答：
  • 先天免疫： 吞噬细胞（巨噬细胞、中性粒细胞），补体系统，模式识别受体（CLRs，TLRs），抗菌肽。
  • 适应性免疫： Th1细胞和Th17细胞（细胞因子分泌，炎症反应），体液免疫（抗体作用较弱）。
• 抗寄生虫的免疫应答：
  • 先天免疫： 吞噬细胞（巨噬细胞、中性粒细胞），补体系统（旁路途径）。
  • 适应性免疫： Th2细胞和IgE抗体（激活肥大细胞和嗜酸性粒细胞，介导ADCC），IgA抗体（阻止寄生虫黏附黏膜）。
• 免疫逃逸机制： 病原体为了逃避宿主免疫系统的清除，进化出多种免疫逃逸机制。
  • 抗原变异： 流感病毒、HIV等病毒通过抗原漂移和抗原转移，改变表面抗原，逃避抗体和T细胞的识别。
  • 抑制免疫应答： 某些病原体能分泌免疫抑制分子（如IL-10、TGF-β），抑制宿主免疫应答。
  • 干扰抗原呈递： 某些病原体能干扰MHC-I类分子或MHC-II类分子的表达和抗原呈递，逃避T细胞的识别。
  • 潜伏感染： 某些病毒（如HSV、VZV）能建立潜伏感染，长期潜伏在宿主体内，逃避免疫系统的清除。

第十七章：免疫记忆

• 免疫记忆的特征： 适应性免疫应答能产生免疫记忆。
  • 更快速的二次应答： 再次接触相同抗原时，免疫应答发生更快，潜伏期缩短。
  • 更强烈的二次应答： 二次应答的强度和持续时间都比初次应答更强。
  • 更高的抗体亲和力： 二次应答产生的抗体具有更高的亲和力（亲和力成熟）。
• 记忆淋巴细胞的类型：
  • 记忆T细胞： 包括中央记忆T细胞（TCM）、效应记忆T细胞（TEM）和组织驻留记忆T细胞（TRM）。
    • TCM细胞： 主要存在于淋巴器官，归巢能力强，增殖能力强，能迅速分化为效应T细胞。
    • TEM细胞： 主要存在于血液和非淋巴组织，归巢能力较弱，但能快速发挥效应功能。
    • TRM细胞： 长期驻留在外周组织，能快速应答局部再次感染。
  • 记忆B细胞： 寿命较长，在再次接触抗原时，能迅速活化、增殖和分化为浆细胞，产生抗体。
• 免疫记忆的维持机制：
  • 记忆淋巴细胞的存活和自我更新： 记忆淋巴细胞具有自我更新能力，能在体内长期存活。细胞因子（如IL-7、IL-15）对记忆淋巴细胞的存活和维持至关重要。
  • 持续性抗原刺激： 在某些情况下，低水平的持续性抗原刺激可能有助于维持免疫记忆。
• 疫苗接种的原理： 疫苗接种通过模拟初次感染，诱导机体产生免疫记忆，从而在真正感染发生时，能产生快速有效的二次应答，保护机体免受疾病侵袭。
  • 疫苗的类型： 减毒活疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗、类毒素疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗、病毒载体疫苗等。
  • 疫苗的免疫原性： 疫苗的免疫原性受多种因素影响，包括疫苗类型、佐剂、接种途径和剂量、个体免疫状态等。
  • 疫苗的保护效果： 疫苗的保护效果取决于疫苗的免疫原性和诱导的免疫应答类型和强度。

第五部分：免疫系统在健康和疾病中的作用（The Immune System in Health and Disease）

第十八章：免疫缺陷病

• 免疫缺陷病的概念： 免疫系统的功能缺陷导致机体免疫力下降，易患感染、肿瘤和自身免疫病。
• 免疫缺陷病的分类：
  • 原发性免疫缺陷病（PID）： 遗传性免疫缺陷病，由基因突变导致免疫系统发育或功能障碍。
  • 继发性免疫缺陷病（SID）： 后天性免疫缺陷病，由感染、药物、营养不良、肿瘤等因素引起免疫系统功能受损。
• 原发性免疫缺陷病（PID）：
  • B细胞缺陷病： 选择性IgA缺陷病、X连锁无丙种球蛋白血症、普通变异型免疫缺陷病（CVID）等。主要表现为反复细菌感染，尤其是呼吸道和消化道感染。
  • T细胞缺陷病： 重症联合免疫缺陷病（SCID）、DiGeorge综合征等。主要表现为严重感染（包括细菌、病毒、真菌、机会性病原体），发育迟缓，自身免疫病。
  • 联合免疫缺陷病（CID）： B细胞和T细胞功能均受损的免疫缺陷病，如重症联合免疫缺陷病（SCID）。
  • 吞噬细胞缺陷病： 慢性肉芽肿病（CGD）、白细胞黏附缺陷病（LAD）等。主要表现为反复细菌和真菌感染，脓肿形成。
  • 补体缺陷病： C3缺陷、C1q缺陷、C1INH缺陷等。主要表现为反复细菌感染、自身免疫病、遗传性血管性水肿。
  • 固有免疫缺陷病： TLR信号通路缺陷、MyD88缺陷、NEMO缺陷等。主要表现为反复细菌和病毒感染。
• 继发性免疫缺陷病（SID）：
  • HIV感染/AIDS： 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染导致CD4+ T细胞数量和功能严重受损，引起获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。
  • 药物引起的免疫缺陷： 免疫抑制剂（如糖皮质激素、环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤）的应用可导致免疫缺陷。
  • 营养不良引起的免疫缺陷： 蛋白质-能量营养不良、维生素和微量元素缺乏可导致免疫功能受损。
  • 肿瘤引起的免疫缺陷： 淋巴瘤、白血病等肿瘤可影响免疫细胞的发育和功能。
  • 脾切除术后免疫缺陷： 脾切除术后患者易患荚膜细菌感染。
• 免疫缺陷病的诊断和治疗：
  • 诊断： 病史、体格检查、免疫功能检测（如血常规、免疫球蛋白水平、淋巴细胞计数和亚群分析、T细胞功能检测、B细胞功能检测、补体功能检测、吞噬细胞功能检测等）。
  • 治疗： 替代治疗（如静脉注射免疫球蛋白IVIG、造血干细胞移植HSCT）、抗感染治疗、基因治疗、酶替代治疗、免疫调节治疗等。

第十九章：超敏反应（过敏反应）

• 超敏反应的概念： 免疫系统对无害抗原（过敏原）产生过度免疫应答，导致组织损伤和疾病。
• 超敏反应的分类（Gell-Coombs分类）：
  • I型超敏反应（速发型超敏反应）： IgE介导的超敏反应，如过敏性鼻炎、哮喘、食物过敏、药物过敏、过敏性休克。
  • II型超敏反应（细胞毒型超敏反应）： IgG或IgM抗体介导的细胞毒性反应，如输血反应、新生儿溶血病、自身免疫性溶血性贫血、药物诱导的溶血性贫血。
  • III型超敏反应（免疫复合物型超敏反应）： 免疫复合物沉积引起的组织损伤，如血清病、Arthus反应、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎。
  • IV型超敏反应（迟发型超敏反应）： T细胞介导的超敏反应，如接触性皮炎、结核菌素反应、移植排斥反应、自身免疫病（如I型糖尿病、多发性硬化症）。
• I型超敏反应（速发型超敏反应）：
  • 致敏阶段： 初次接触过敏原，B细胞产生IgE抗体。IgE抗体结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FcεRI受体，使细胞致敏。
  • 激发阶段： 再次接触相同过敏原，过敏原交联肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE-FcεRI复合物，激活细胞。
  • 效应阶段： 肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯、前列腺素、血小板激活因子（PAF）等炎症介质，引起血管扩张、血管通透性增加、平滑肌收缩、黏液分泌增加等，导致过敏症状。
• II型超敏反应（细胞毒型超敏反应）： IgG或IgM抗体结合靶细胞表面抗原，激活补体系统或介导ADCC，导致靶细胞溶解或破坏。
• III型超敏反应（免疫复合物型超敏反应）： 抗原抗体形成免疫复合物，在血管壁、肾小球、关节等部位沉积，激活补体系统和炎症反应，引起组织损伤。
• IV型超敏反应（迟发型超敏反应）： Th1细胞或Th17细胞识别抗原，释放细胞因子，激活巨噬细胞和炎症细胞，引起迟发型炎症反应。
• 超敏反应的诊断和治疗：
  • 诊断： 病史、体格检查、过敏原皮肤试验、血清IgE检测、激发试验、组织病理学检查等。
  • 治疗： 避免接触过敏原、药物治疗（抗组胺药、糖皮质激素、β2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、色甘酸钠、奥马珠单抗等）、免疫治疗（脱敏治疗、特异性免疫治疗）。

第二十章：自身免疫病

• 自身免疫病的概念： 免疫系统对自身抗原产生免疫应答，导致自身组织和器官损伤的疾病。
• 自身耐受的机制： 防止自身免疫反应发生的机制。
  • 中枢耐受： 在初级淋巴器官（胸腺和骨髓）中建立的耐受。胸腺阴性选择清除自身反应性T细胞，骨髓阴性选择清除自身反应性B细胞。
  • 外周耐受： 在次级淋巴器官和外周组织中建立的耐受。包括无能状态（anergy）、免疫抑制（Treg细胞介导）、细胞凋亡、免疫豁免部位（如脑、眼、睾丸）。
• 自身免疫病发生的机制：
  • 遗传易感性： MHC基因、非MHC基因（如CTLA-4、PTPN22、IL-23R）与自身免疫病易感性相关。
  • 环境因素： 感染、药物、化学物质、紫外线等环境因素可能诱发自身免疫病。
  • 免疫调节失衡： Treg细胞功能缺陷、共抑制信号通路障碍等免疫调节失衡可能导致自身免疫病。
  • 分子模拟： 病原体抗原与自身抗原结构相似，感染后产生的免疫应答可能交叉反应攻击自身组织。
  • 表位扩散： 组织损伤释放自身抗原，启动自身免疫应答。
• 自身免疫病的分类：
  • 器官特异性自身免疫病： 免疫应答主要针对特定器官或组织，如I型糖尿病（胰岛β细胞）、多发性硬化症（髓鞘）、Graves病（甲状腺）、桥本甲状腺炎（甲状腺）、重症肌无力（乙酰胆碱受体）、炎症性肠病（肠道）。
  • 系统性自身免疫病： 免疫应答累及多个器官和系统，如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、干燥综合征、系统性硬化症、多发性肌炎/皮肌炎。
• 自身免疫病的诊断和治疗：
  • 诊断： 病史、体格检查、自身抗体检测（如ANA、dsDNA抗体、类风湿因子RF、抗CCP抗体、抗甲状腺抗体等）、组织病理学检查、免疫功能检测等。
  • 治疗： 免疫抑制治疗（糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、他克莫司、生物制剂如TNF-α抑制剂、抗CD20单抗、CTLA-4-Ig等）、对症治疗、物理治疗、康复治疗。

第二十一章：移植免疫

• 移植排斥反应的概念： 移植器官或组织受到受者免疫系统的攻击和破坏。
• 移植抗原： 主要组织相容性复合体（MHC）分子是主要的移植抗原。MHC基因具有高度多态性，不同个体表达不同的MHC等位基因。
  • 同种异基因抗原（alloantigen）： MHC分子在同种异体个体之间的差异。
  • 直接途径的同种异体识别： 受者T细胞直接识别供者APCs表面的同种异体MHC分子。
  • 间接途径的同种异体识别： 受者APCs摄取和加工供者MHC分子，并将抗原肽呈递给受者T细胞。
• 移植排斥反应的类型：
  • 超急性排斥反应： 移植后数分钟至数小时内发生，由预存抗体介导（如ABO血型不合、抗HLA抗体）。
  • 急性排斥反应： 移植后数天至数周内发生，主要由T细胞介导（细胞免疫和体液免疫）。
  • 慢性排斥反应： 移植后数月至数年内发生，机制复杂，涉及细胞免疫、体液免疫、非免疫因素（如缺血再灌注损伤、慢性炎症）。
• 移植物抗宿主病（GVHD）： 造血干细胞移植后，供者免疫细胞（主要是T细胞）攻击受者组织和器官。GVHD主要发生在异基因造血干细胞移植中。
  • 急性GVHD： 移植后数周内发生，主要攻击皮肤、肝脏、消化道等器官。
  • 慢性GVHD： 移植后数月至数年内发生，累及器官更广泛，类似自身免疫病。
• 移植耐受： 诱导受者免疫系统对移植器官或组织产生免疫耐受，防止排斥反应发生。
  • 诱导移植耐受的方法： 免疫抑制药物、共刺激阻断、CD4+CD25+Treg细胞输注、骨髓嵌合体、器官移植前预处理等。
• 移植免疫的临床应用：
  • 器官移植： 肾脏移植、肝脏移植、心脏移植、肺脏移植、胰腺移植、小肠移植等。
  • 造血干细胞移植： 治疗白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、再生障碍性贫血、重症免疫缺陷病等。
  • 骨髓移植： 治疗某些血液病。
  • 皮肤移植： 治疗烧伤、皮肤溃疡等。
  • 角膜移植： 治疗角膜疾病。
• 移植免疫的临床管理： 移植前组织配型、免疫抑制治疗、排斥反应监测和治疗、感染预防和治疗、GVHD预防和治疗等。

第二十二章：肿瘤免疫

• 肿瘤免疫监视： 免疫系统识别和清除肿瘤细胞的机制。主要由细胞免疫（细胞毒性T细胞CTL、NK细胞）介导。
• 肿瘤抗原： 肿瘤细胞表面表达的能被免疫系统识别的抗原。
  • 肿瘤特异性抗原（TSA）： 只在肿瘤细胞上表达，正常细胞不表达。如癌基因突变产物、病毒癌基因产物。
  • 肿瘤相关抗原（TAA）： 在肿瘤细胞上过表达或异常表达，正常细胞低水平表达或不表达。如分化抗原、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、MAGE家族抗原。
• 肿瘤免疫逃逸机制： 肿瘤细胞为了逃避免疫系统的清除，进化出多种免疫逃逸机制。
  • MHC-I类分子表达降低或丢失： 逃避CTL的识别和杀伤。
  • 肿瘤微环境的免疫抑制： 肿瘤细胞分泌免疫抑制分子（如TGF-β、IL-10、VEGF），招募免疫抑制细胞（如Treg细胞、髓源性抑制细胞MDSC、肿瘤相关巨噬细胞TAM），抑制抗肿瘤免疫应答。
  • 缺乏共刺激信号： 肿瘤细胞缺乏共刺激分子，不能有效激活T细胞。
  • 诱导免疫耐受： 肿瘤抗原诱导T细胞无能状态或凋亡。
  • 抗原变异： 肿瘤细胞发生抗原变异，逃避免疫系统的识别。
• 肿瘤免疫治疗： 利用免疫系统的力量来治疗肿瘤。
  • 免疫检查点抑制剂： 抗CTLA-4抗体（ipilimumab）、抗PD-1抗体（nivolumab、pembrolizumab）、抗PD-L1抗体（atezolizumab、avelumab、durvalumab）。阻断免疫检查点分子，解除T细胞抑制，增强抗肿瘤免疫应答。
  • 过继性细胞免疫治疗： CAR-T细胞治疗、TIL细胞治疗、CIK细胞治疗。体外激活和扩增患者自身或异体免疫细胞，回输患者体内，增强抗肿瘤免疫应答。
  • 肿瘤疫苗： 预防性疫苗（如HPV疫苗、乙肝疫苗）和治疗性疫苗（如肿瘤细胞疫苗、肽疫苗、DNA疫苗、病毒载体疫苗）。诱导机体产生抗肿瘤免疫应答。
  • 细胞因子治疗： IFN-α、IL-2等细胞因子能增强免疫细胞的活性，发挥抗肿瘤作用。
  • 溶瘤病毒治疗： 利用溶瘤病毒选择性感染和杀伤肿瘤细胞，同时诱导抗肿瘤免疫应答。
• 肿瘤免疫治疗的挑战和前景： 肿瘤免疫治疗面临肿瘤免疫逃逸、免疫相关不良反应、耐药性等挑战。未来肿瘤免疫治疗的发展方向包括：联合治疗、个体化治疗、新型免疫检查点抑制剂、新型过继性细胞免疫治疗、肿瘤微环境调控、疫苗优化设计等。

第二十三章：免疫系统的操作

• 免疫调节： 人为地增强或抑制免疫应答。
  • 免疫增强： 疫苗接种、免疫佐剂、细胞因子、免疫刺激剂。
  • 免疫抑制： 免疫抑制药物（糖皮质激素、环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、生物制剂）、抗体、细胞治疗。
• 疫苗接种： 预防感染性疾病的重要手段。
  • 疫苗的类型： 减毒活疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗、类毒素疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗、病毒载体疫苗等。
  • 疫苗的佐剂： 增强疫苗免疫原性的物质，如铝盐、MF59、AS03、CpG寡核苷酸。
  • 疫苗的接种途径： 皮下注射、肌内注射、皮内注射、口服、鼻腔喷雾等。
  • 疫苗的研发和评价： 临床前研究、临床试验（I期、II期、III期、IV期）、疫苗安全性、疫苗有效性、疫苗免疫持久性。
• 抗体的应用： 诊断、治疗、科研。
  • 多克隆抗体： 由多个B细胞克隆产生的抗体，识别抗原的不同表位。
  • 单克隆抗体： 由单个B细胞克隆产生的抗体，特异性识别抗原的单个表位。
  • 单克隆抗体的制备： 杂交瘤技术、噬菌体展示技术、转基因动物技术。
  • 抗体的应用： ELISA、Western Blot、免疫组化、流式细胞术、免疫沉淀、中和试验、ADCC、CDC、靶向治疗（肿瘤靶向治疗、自身免疫病治疗）、抗感染治疗、抗毒素治疗、器官移植排斥反应预防和治疗。
• 细胞治疗： 利用细胞的生物学功能来治疗疾病。
  • 造血干细胞移植（HSCT）： 治疗血液病、免疫缺陷病、自身免疫病。
  • CAR-T细胞治疗： 治疗白血病、淋巴瘤。
  • TIL细胞治疗： 治疗黑色素瘤等实体瘤。
  • CIK细胞治疗： 治疗多种肿瘤。
  • DC细胞疫苗： 肿瘤疫苗、感染性疾病疫苗。
  • 间充质干细胞（MSC）治疗： 治疗自身免疫病、炎症性疾病、组织损伤修复。
• 免疫系统的基因治疗： 利用基因治疗技术来治疗遗传性免疫缺陷病、肿瘤、自身免疫病等。
  • 基因替代治疗： 将正常基因导入患者体内，替代缺陷基因。
  • 基因编辑治疗： 利用基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）修复缺陷基因。
  • 基因增强治疗： 将治疗基因导入患者体内，增强免疫功能或抗肿瘤能力。

总结

《詹氏免疫生物学》（第9版）全面而深入地介绍了免疫系统的各个方面，从免疫的基本概念到复杂的免疫应答机制，再到免疫系统在健康和疾病中的作用，以及免疫系统的操作和应用。这本书涵盖了先天免疫、适应性免疫、免疫细胞、免疫分子、免疫应答、免疫调节、免疫缺陷病、超敏反应、自身免疫病、移植免疫、肿瘤免疫、疫苗、抗体、细胞治疗、基因治疗等广泛的内容，是学习免疫学的权威教材。